Elafibranori (GFT505) pulber - uus ravim NASH-ravi uuringuks

Mis on Elafibranor (GFT505)?

Elafibranori (GFT505) pulber (923978-27-2), on eksperimentaalne ravim, mille uurimine on alles pooleli. Peamiselt põhineb selle uuring ja arendus Genfiti poolt programmi tõhususel Elafibranor (GFT505) pulber (923978-27-2) selliste haiguste vastu võitlemisel nagu alkoholivaba rasvhape, düslipideemia, insuliiniresistentsus ja diabeet.

 

Elafibranori (GFT505) toimemehhanism

Elafibranori (GFT505) pulber on suukaudne ravim, mis toimib kolmel PPAR alamtüübil. Nende hulka kuuluvad PPARa, PPARd ja PPARg. Kuid see toimib peamiselt PPARa suhtes.

Elafibranori toimemehhanism on keeruline, kuna see värbab kofaktoreid erinevalt tuumaretseptorisse. Selle tulemusena viib see nii geenide kui ka bioloogilise efekti erinevasse reguleerimisse.

Elafibranori (GFT505) pulber on võimeline tuvastama ja profileerima selektiivse tuumaretseptori modulaatori (SNuRM) aktiivsust. Selle tulemusel pakub see paremat efektiivsust, vähendades kõrvaltoimeid.

Nii multimodaalsed kui ka pluripotentsed molekulid on osutunud tõhusaks mitmesuguste tingimuste vastu võitlemisel. Nende hulka kuuluvad insuliiniresistentsus ja diabeet, põletik, rasvumine ja lipiidide triaad, mida iseloomustab HDL-kolesterooli taseme tõus ning LDL-kolesterooli ja triglütseriidide taseme langus.

Elafibranori toimemehhanismi erinevus teiste NASH-s (mittealkohoolses steatohepatiidis) PPAR-idele suunatud ühenditega on asjaolu, et sellel ei ole farmakoloogilist PPARy-aktiivsust.

Selle tulemusena Elafibranor kasutajad ei koge soovimatuid kõrvaltoimeid, mis on seotud PPARy aktiveerimisega. Selliste kõrvaltoimete hulka kuuluvad: vedelikupeetus, tursed ja kehakaalu tõus, mis suurendavad südamepuudulikkuse käes kannatamise riski.

 

Elafibranor (GFT505) Nash-ravi uuringuks

NASH (mittealkohoolne steatohepatiit) on maksahaigus, mis viib hepatotsüütide põletiku ja degeneratsiooni ning rasvade kogunemiseni, mida nimetatakse ka lipiidipiiskadeks. Tavaliselt on mittealkohoolse steatohepatiidi (NASH) ja mittealkohoolse rasvmaksa (NAFLD) põhjuseks teatud tervislikud seisundid, nagu metaboolne sündroom, II tüüpi diabeet ja rasvumine.

 

 

Täna kannatavad selle surmava haiguse all paljud inimesed. Hirmutav osa on see, et see võib põhjustada tsirroosi - seisundit, mis muudab maksa töövõimetuks. Samuti võib see areneda maksavähiks ja mõnel juhul põhjustada surma.

NASHi (alkoholivaba steatohepatiidi) kohta on kurb uudis see, et see ei järgi vanust ja mõjutab jätkuvalt kõiki. Veelgi hullem on see, et haigusnähud võivad olla asümptomaatilised ja kunagi ei või teada, et nad põevad seda haigust enne, kui see on jõudnud hilisemasse etappi.

NASH-i põhjustatud armistumine ja põletik (mittealkohoolne steatohepatiit) võivad põhjustada ka südame- ja kopsutüsistusi. Kuna paljud inimesed kannatavad selle alkoholivaba rasvhapete maksahaiguse all, otsivad teadlased muid ravivõimalusi kui maksa siirdamine.

Üks NASH-i raviks uuritavatest ravimitest on Elafibranori (GFT505) pulber (923978-27-2). Siiani on see näidanud positiivset mõju haiguse kahele peamisele tunnusele, st õhupallide tekkele ja põletikule. Ilu on see, et see on väga talutav ja paneb selle harva ükskõik milliste kõrvaltoimete käes kannatama. Sel põhjusel on USA toidu- ja ravimiamet nimetanud selle ravimi kiireks kasutamiseks NASH-ravi.

Praegu on Elafibranori (GFT505) pulber 3. faasi kliinilises uuringus, mis on samuti dubleeritud kui RESOLVE IT.

LAHENDA-IT

See on 2016. aasta esimeses kvartalis alanud ülemaailmne uuring, mis on randomiseeritud, platseebokontrollitud suhtega 2: 1 ja topeltpime. Selles uuringus osalevad patsiendid, kellel on NASH (NAS> = 4) ja fibroos (F2 või F3 staadiumid, kusjuures maksakahjustus on juba märkimisväärne. Kogu uuringu vältel manustatakse patsiente kas Elafibranori (GFT505) 120 mg või platseebo üks kord päevas.

Esimesed tuhat registreeritud patsienti aitavad näidata, kas NASH on ravitav Elafibranoriga (GFT505) ilma fibroosi süvenemiseta, võrreldes platseeboga ravitutega.

Esimene kohord registreerus 2018. aasta aprillis ja tulemuste analüüs esitatakse 2019. aasta lõpus. Esitatud andmetega tehakse kindlaks, kas Elafibranori saab USA Toidu- ja Ravimiamet heaks ning kas Euroopa Ravimiamet saab selle tingimisi heaks. aastaks 2020 tuntud kui EMA.

Uuring läks sammu edasi 2018. aasta detsembris, kui andmekaitse jälgimisnõukogu (DSMB) kinnitas uuringu jätkamist ilma muudatusteta. See tehti pärast ohutusandmete ette planeeritud ülevaatamist, mis tehti XNUMX kuu pärast.

 

 

NASH-ravi eelnevate prekliiniliste ja kliiniliste uuringute tulemused

Elafibranori efektiivsust ja ohutust NASH-ravis on varem hinnatud mitme haigusmudeli abil. Viies faas 5a viidi läbi erinevad uuringud metaboolse haiguse all kannatavate patsientide erinevate populatsioonidega. See hõlmas 2. tüüpi diabeedi või diabeedieelse ja aterogeense düslipideemiaga inimesi. Uuringu käigus täheldati, et Elafibranor edenes;

• Vähendatud risk kannatada südame-veresoonkonna probleemide käes
• Vähendatud maksakahjustuse markerid
• Põletikuvastased omadused
• Suurenenud insuliinitundlikkus
• Glükoosi homöostaas
• Kardioprotektiivne lipiidide profiil.

2.b faasi uuring, mis käivitati 2012. aastal, oli suurim sekkumiskatse ja esimene tõeline rahvusvaheline uuring, mis tehti NASH-iga. Just siis saavutas Elafibranor FDA soovitatud tulemusnäitaja “NASH resolutsioon ilma fibroosi süvenemiseta.” See oli esmase tulemusnäitajana ülemaailmses 3. faasi uuringus, mis kestab.

Täheldati, et patsiendid, kes said NASH-ravi Elafibranoriga, täheldasid maksa düsfunktsiooni markerite, näiteks ALP, GGT ja ALT, paranemist. Sekundaarsete tulemusnäitajate hindamise kaudu täheldati, et Elafibranori (GFT505) 120 mg annus avaldas terapeutilist toimet NASH-iga seotud kardiometaboolsetele riskifaktoritele.

• Põletikuvastane toime
• Paranenud insuliinitundlikkus ja glükoosi metabolism diabeediga patsientidel
• Parandage lipoproteiinide ja plasma lipiidide taset.

Elafibranori efektiivsus laste NASH-i ravis

Laste rasvumise all kannatamise määr on märkimisväärselt tõusnud, muutes selle kasvavaks terviseprobleemiks. 2016. aastal tehtud uuringus täheldati seda NAFLD(mittealkohoolne rasvmaksa haigus) mõjutab umbes 10-20% lastest. Lisaks näitas see, et laste NAFLD oleks maksapuudulikkuse, maksapatoloogia, samuti maksa ja laste implanteerimise peamine põhjus lastel ja noorukitel.

2018. aasta jaanuaris käivitati ametlikult NASH-i pediaatriline programm, pidades silmas, et Elafibranor on ainus ravim, mis on osutunud täiskasvanute NASH-ravis tõhusaks ja on laste ravis arengujärgus.

Kas Elafibranorit saab kasutada NASH-i ravis koos teiste ravimitega?

Juba on selge, et Elafibranor on NASH-i ravis efektiivne, kui seda kasutatakse iseseisvalt. Haiguse keerukuse tõttu võib seda aga kasutada koos teiste ravimitega maksafibroosi, NASH-i ja nende kaasuvate haiguste raviks.

 

Elafibranor (GFT505) muu kasutamine

Kolistaasihaiguse ravis

Kolestaas on seisund, mille põhjustab sapi moodustumise ja sapipõie ning kaksteistsõrmiksoole läbivoolu rikkumine. See võib põhjustada süsteemse haiguse ja maksahaiguste süvenemist, maksapuudulikkust ja isegi maksa siirdamise vajadust. Tehtud kliiniline uuring näitas, et Elafibranori (GFT505) pulber vähendab plasmas biokeemilisi markereid, mis tõestab, et see võib olla kasulik kolestaasihaiguse ravis.

Diabeet

Diabeet on seisund, mis on tingitud liiga palju suhkrut või glükoosi veres. See mõjutab kogu maailmas umbes nelisada miljonit inimest. Inimesel areneb II tüüpi diabeet, kui nende organism ei ole võimeline insuliini normaalselt tootma ja kasutama.

Elafibranori kohta tehtud uuringud näitavad, et see vähendab 2. tüüpi diabeedi progresseerumist kahel viisil. Esimene neist on organismi glükoosi metabolismi parandamine.

Samuti parandab see lihaste ja perifeersete kudede insuliinitundlikkust.

 

 

järeldus

Uuring Elafibranor on hea uudis kõigile, kes kannatavad NASHi all. Kuna seda on tänaseks suukaudselt manustatud enam kui kaheksasajale patsiendile ja näidatud, et see on kasulik, on lootust, et inimesed ei pea enam maksa siirdama.

Puudusid Elafibranori koostoimed simagatatiini või varfariiniga, mis näitab, et seda saab ohutult kasutada koos teiste ravimitega. Elafibranor on kehas hästi talutav ja sellel pole kõrvaltoimeid.

viited

1. Diabeedi, rasvumise ja alkoholivaba rasva translatiivsed uurimismeetodid, toimetanud Andrew J. Krentz, Christian Weyer, Marcus Hompesch, Springer Nature, lk 261
2. PPAR-id rakulises ja - kogu keha energiavahetuses, toimetanud Walter Wahli, Rachel Tee, 457-470
3. Ülekaalulisus ja gastroenteroloogia, Põhja gastroenteroloogiakliinikute väljaanne, Octavia Pickett-Blakely, Linda A. Lee, lk 1414–1420

Kommentaarid